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[서울=뉴스핌] 김현영 기자 = 미국 바이오테크 기업 애로우헤드 파마슈티컬스(종목코드: ARWR) 주가가 22일(현지시간) 폭발적으로 움직였다. 장중 한때 95.49달러까지 치솟으며 전일 대비 28.14% 급등, 52주 최고가를 새로 썼고 2021년 이후 5년 만에 가장 높은 수준을 기록했다. 종가 기준으로도 19.03% 상승한 88.70달러로 거래를 마쳤다. 이날 상승폭은 지난해 11월 말 이후 최대치였으며, 평소 대비 거래량도 큰 폭으로 늘어나며 기관 투자자들의 매수세가 몰렸음을 보여줬다.

주가 급등의 배경은 명확하다. 회사의 중증 고중성지방혈증(sHTG) 치료제 후보물질 '플로자시란'의 핵심 후기 임상시험 두 건, SHASTA-3와 SHASTA-4에서 톱라인 결과가 발표됐고, 그 내용이 시장의 기대치를 뛰어넘었기 때문이다. 두 시험 모두 1차 평가변수는 물론 급성 췌장염 발생률 감소를 포함한 사전 지정 2차 평가변수까지 통계적으로 유의하게 충족하면서, 월가에서는 "예상 가능한 최상의 시나리오를 뛰어넘는 성과"라는 평가가 잇따랐다. 그동안 시장 일각에서는 두 임상 결과 발표 전까지 후기 임상 성공 여부에 대한 불확실성이 주가의 발목을 잡아 왔다는 지적이 있었는데, 이번 발표로 그 불확실성이 상당 부분 해소됐다는 분석이 지배적이다.

◆ 애로우헤드 파마슈티컬스 개요

미국 캘리포니아에 본사를 둔 애로우헤드 파마슈티컬스는 2004년 설립된 생명공학 업체로, RNA 간섭(RNAi) 기반의 신약을 개발한다. RNA 간섭이란 질병을 일으키는 특정 유전자의 발현을 억제하는 기술로, 회사는 자체 플랫폼 TRiM을 기반으로 간과 신장, 폐 등 다양한 조직으로 siRNA를 전달해 질병을 치료하기 위한 후보물질을 임상 개발 중이다. 회사가 정조준하는 질병은 광범위한 유전성 질환과 심혈관 질환, 각종 암, 파킨슨병과 알츠하이머 등 난치병 또는 불치병으로 분류되는 질환에 걸쳐 있다.

회사는 독자적인 임상 개발 파이프라인 이외에도 노바티스를 포함한 대형 제약사들과 라이선스 및 공동 개발 계약을 체결해 선급금과 로열티 수입을 창출하고 있다. 사노피는 중화권을 제외한 전 세계 시장에서 '레뎀플로(REDEMPLO)'의 개발·상업화 권리를 보유하고 있어, 향후 출시 전략에서도 중요한 파트너로 꼽힌다.

레뎀플로는 성분명이 플로자시란인 siRNA 기반 주사제로, 3개월에 한 번 25mg을 투여하는 피하 주사 제형이다. 환자가 일정 기간 교육을 받으면 자가 주사가 가능하다고 회사는 설명한다. 회사는 중증 고중성지방혈증(sHTG)과 혼합형 이상지질혈증, 췌장염 예방 등 가족성 유미미립혈증후군(FCS)보다 훨씬 광범위한 영역으로 적응증을 확대하면서도, 연 도매 공급 가격은 6만달러 수준을 유지한다는 계획이다. 약물을 적용하는 환자 범위가 커지면 그만큼 매출 레버리지 효과도 커지게 마련이며, 전문가들은 sHTG와 이상지질혈증이 FCS에 비해 훨씬 큰 환자 풀을 형성하고 있다는 점을 강조하고 있다.

◆ 플로자시란이란 무엇인가

플로자시란(Plozasiran)은 RNA 간섭(RNAi) 기술을 활용한 합성 RNA 조각이다. 간에서 생성돼 중성지방의 분해와 제거를 늦추는 단백질인 아포지단백질 C-III의 생성 정보를 세포 내에서 분해하는 방식으로 작동한다. 이 단백질을 지속적으로 억제함으로써 혈중 중성지방 수치를 큰 폭으로 낮추는 것이 약물의 핵심 기전이며, 투여 방식은 3개월에 한 번 환자가 직접 놓을 수 있는 피하주사다.

이 약물은 이미 '레뎀플로'라는 제품명으로 시판되고 있다. 중성지방 수치가 정상 대비 10~100배까지 치솟을 수 있는 희귀 유전질환인 가족성 유미미립혈증후군(FCS) 환자를 대상으로 미국과 유럽연합(EU), 중국, 호주, 캐나다에서 규제 승인을 받아 판매 중이다. 미국에서만 약 6500명이 앓고 있는 이 질환은 급성이면서 재발이 잦고 심하면 사망에 이를 수 있는 췌장염 위험을 크게 높이는 것으로 알려져 있다. 레뎀플로는 임상적으로 진단된 환자와 유전적으로 확인된 환자 모두를 대상으로 연구가 이뤄져 승인받은 최초이자 유일한 siRNA 치료제라는 타이틀도 갖고 있다.

가족성 유미미립혈증후군은 워낙 희귀한 질환이다 보니 잠재 환자 수 자체가 제한적일 수밖에 없었고, 그간 시장에서는 플로자시란의 상업적 가치가 이 좁은 적응증에 갇혀 있다는 평가가 나오기도 했다. 애로우헤드는 이번 SHASTA-3, SHASTA-4 임상을 통해 적응증을 한층 넓은 환자군인 중증 고중성지방혈증으로 확대하려 하고 있다.

중증 고중성지방혈증은 공복 중성지방 수치가 500mg/dL를 넘는 상태를 가리키며, 그중에서도 가장 심각한 형태인 가족성 유미미립혈증후군은 대개 880mg/dL를 초과하는 상태를 뜻한다. 유전적 결함으로 인해 극단적으로 높고 거의 평생 지속되는 FCS와 달리, sHTG는 당뇨나 약물 등 다양한 원인으로도 발생할 수 있어 FCS에 비해 훨씬 포괄적이며 환자 수와 시장 규모도 크다. 여기에 TG가 높으면서 나쁜 콜레스테롤로 통하는 LDL도 높거나 좋은 콜레스테롤인 HDL이 낮은 상태를 뜻하는 혼합형 이상지질혈증(mixed dyslipidemia)까지 포함하면, 잠재 환자 풀은 한층 더 넓어진다.

중성지방이 풍부한 지단백질, 특히 유미미립의 농도가 높아질수록 췌장염 위험은 함께 커지며, 중성지방 수치 상승은 죽상경화성 심혈관질환 위험까지 높일 수 있다. 그럼에도 지금까지 중성지방 수치를 진료지침이 권고하는 안전선 아래로 지속적으로 낮출 수 있는 치료 옵션은 제한적이었다는 점에서, 이번 임상 결과의 의미가 더욱 부각된다.

◆ SHASTA-3·SHASTA-4, 두 지표 모두 압도적 차이

SHASTA-3와 SHASTA-4는 중증 고중성지방혈증 성인 환자를 대상으로 플로자시란의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계된 글로벌 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 방식의 임상 3상이다. 두 연구를 합쳐 약 750명의 참가자가 무작위로 배정돼 25mg의 플로자시란 또는 위약을 3개월마다 한 번씩, 총 4회에 걸쳐 투여받았다. 1차 평가변수는 기저치 대비 12개월 시점의 공복 혈청 중성지방 수치 변화율을 위약군과 비교하는 것이었다.

결과는 뚜렷했다. 12개월 시점에서 중성지방 수치는 SHASTA-3에서 중앙값 79%, SHASTA-4에서 81% 감소한 반면, 같은 기간 위약군의 감소율은 약 27%에 그쳐 극명한 대비를 이뤘다.

더 주목받은 대목은 2차 평가변수였던 급성 췌장염 발생률이다. 급성 췌장염은 중증 고중성지방혈증 환자에게서 반복적인 입원을 유발하고 심하면 사망에 이를 수 있는 심각한 합병증으로, 연구진은 두 시험 데이터를 사전 계획된 방식으로 통합 분석했다. 그 결과 최소 한 번 이상 급성 췌장염을 겪은 환자 비율과 전체 발생 건수 모두 플로자시란 투여군에서 위약군 대비 통계적으로 유의하게 낮게 나타났다.

중성지방 수치가 500mg/dL를 넘는 환자 전체를 포함하는 광범위한 시험 대상군에서는 누적 급성 췌장염 발생이 위약 대비 78% 감소했다. 특히 중성지방 수치가 880mg/dL를 넘고 과거 급성 췌장염 병력까지 있는 고위험군에서는 위약군 대비 급성 췌장염 발생이 100% 감소한 것으로 확인됐다.

애초 이번 임상은 중성지방 수치 감소를 1차 목표로 설계됐다는 점에서, 급성 췌장염이라는 임상적 결과 지표에서까지 유의한 개선이 확인된 것은 시장의 예상을 뛰어넘는 성과로 받아들여졌다. 이는 아포지단백질 C-III를 지속적으로 억제하는 기전이 단순한 지질 수치 개선을 넘어 실질적인 임상적 이득으로 이어질 수 있다는 가설에 힘을 싣는 결과이기도 하다.

◆ 안전성 프로파일도 '기존과 일관'

효능만큼이나 투자자들의 관심을 끈 대목은 안전성이었다. 회사 측에 따르면 플로자시란은 이번 임상에서도 양호한 안전성과 내약성을 유지했다. 전체 치료 관련 이상반응(TEAE) 및 관련 이상반응 발생률은 기존 연구에서 확인된 안전성 프로파일과 일치하는 수준이었고, 새로운 안전성 문제는 발견되지 않았다.

구체적으로 간 효소 수치에서 임상적으로 의미 있는 부정적 변화는 관찰되지 않았으며, 혈소판 수치가 비정상적으로 낮아지는 혈소판감소증이나 면역계의 과도한 반응인 과민반응 사례도 나타나지 않았다. 사전 지정된 환자 하위군을 대상으로 MRI-PDFF 기법을 통해 측정한 평균 간 지방 함량에서도 플로자시란 투여군과 위약군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

레뎀플로의 기존 제품 라벨에는 두통, 메스꺼움, 주사 부위 반응, 혈당 상승이 가장 흔한 부작용으로 기재돼 있는데, 이번 결과 역시 이 같은 기존 프로파일에서 벗어나지 않았다는 게 회사 측 설명이다.

▶②편에서 계속됨

kimhyun01@newspim.com